【聚焦前沿】信迪利单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌III期研究成果（ORIENT-11）

导语

PD-1/PD-L1抑制剂是未经治疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）且没有驱动基因突变患者的有效疗法。尽管在PD-L1肿瘤细胞占比评分（TPS）≥1%的患者中，与标准化疗相比，PD-1单抗（帕博利珠单抗）单药治疗可延长总生存期（OS），而在TPS≥50%的患者中，这种获益更为显著，但TPS≥50%患者仅占非鳞状NSCLC患者中的少数。值得注意的是，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的一线治疗方案在任何PD-L1表达水平的患者中OS均长于单独化疗。

据报道，亚洲和非亚洲患者在免疫治疗安全性方面存在差异。此外，这两个人群之间的驱动因素的差异也可能影响免疫治疗的效果。然而，来自亚洲（包括中国）患者的免疫治疗数据有限：在KEYNOTE-189、IMpower150和IMpower130研究中，亚洲患者仅占3%-14%。因此，评估免疫联合治疗在中国人群中的有效性和安全性至关重要。

信迪利单抗是一种选择性抗PD-1抗体，能抑制PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用。根据临床前数据，与帕博利珠单抗或纳武利尤单抗相比，信迪利单抗具有不同的结合位点，对PD-1可能具有更大的亲和力。在Ib期研究中，信迪利单抗联合培美曲塞和铂类药物在未经治疗的非鳞状NSCLC患者中表现出可耐受的安全性和良好的疗效，客观缓解率（ORR）为68.4%，中位PFS为11.4个月。

一项随机、双盲、III期ORIENT-11研究（NCT03607539）中，比较了培美曲塞与铂类联合信迪利单抗/安慰剂治疗局部晚期或转移性非鳞状NSCLC中国患者的疗效。其研究成果近日在J Thorac Oncol杂志上发表预印版。

研究方法

共纳入397例未经治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，这些患者不适合手术或局部治疗，无EGFR或ALK基因改变。按照2:1随机分配至信迪利单抗（n=266）或安慰剂（n=131）组。患者每3周接受一次信迪利单抗联合培美曲塞和铂类诱导治疗，4周期后序贯每3周一次的信迪利单抗或者安慰剂联合培美曲塞维持治疗2年。并根据患者性别、铂药选择和PD-L1 TPS（≥1%或<1%）进行分层。

在基线检查时、第6周、第12周，然后每隔9周至第48周以及此后每12周进行一次肿瘤影像评估。在研究治疗期间监测不良事件（AEs），直到治疗结束后90天。在随访期间，每3个月与患者联系以评估生存期。

主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括OS、ORR、疾病控制率（DCR）、显效时间（TTR）、反应持续时间（DoR）以及安全性。

研究结果

截至2019年11月15日，中位随访时间为8.9个月(区间：0.6-14.8）。信迪利单抗组227例（85.3%）和安慰剂组105例（80.2%）完成4个周期的诱导治疗并接受维持治疗，这两组诱导期停药的主要原因是疾病进展，信迪利单抗组21例（7.9%），安慰剂组13例（9.9%）。信迪利单抗组的中位PFS显著长于安慰剂组（8.9个月vs5.0个月；HR，0.482，95%CI，0.362-0.643；p<0.00001）。（Fig1.）。信迪利单抗组6个月时无进展生存率为68.3%（95%CI，62.0-73.8），安慰剂组为42.0%（95%CI，32.8-50.9）。有脑转移患者的HR为0.578（95%CI ，0.283-1.180），无脑转移患者的HR为0.468（95%CI，0.342-0.641）。

Fig1 .所有随机患者无进展生存期的Kaplan-Meier图

在PD-L1 TPS<1%的患者中，信迪利单抗组中位PFS为7.3个月（95%CI，6.2-NR），安慰剂组中位PFS为5.1个月（95%CI，4.6-7.8）（HR 0.664；95%CI，0.406-1.086，P=0.10295）（Fig.2A）；PD-L1 TPS为1-49%的患者，信迪利单抗组中位PFS为7.1个月（95%CI，6.1-9.2），安慰剂组为4.8个月（95%CI，2.5-8.0）（HR，0.503；95%CI，0.276-0.918，P=0.02506）（Fig.2B）；PD-L1 TPS≥50%的患者，在信迪利单抗组未达到中位PFS（95%CI，9.2-NR），安慰剂组为5.0个月（95%CI，4.3-6.8）（HR 0.310；95%CI，0.197-0.489，P<0.00001）（Fig.2C）。

Fig2 .根据 PD-L1 TPS评分情况不同划分的无进展生存期Kaplan-Meier图

信迪利单抗组51例（19.2%）和安慰剂组39例（29.8%）有死亡事件。中位OS尚未达到，但在信迪利单抗组有改善的趋势（HR，0.609，95%CI，0.400-0.926）。

信迪利单抗组的ORR为51.9%（95%CI，45.7-58.0）显著高于安慰剂组29.8%（95%CI，22.1-33.4）（P=0.00003），DCR在信迪利单抗组中为86.8%（95%CI，82.1-99.7），安慰剂组为75.6%（95%CI，67.3-82.7）。信迪利单抗组的中位DoR尚未达到（95%CI，8.0-NR），而安慰剂组为5.5个月（95%CI，4.1-10.9）。信迪利单抗组的中位TTR为1.5个月（区间，1.2-7.0），安慰剂组为2.6个月（区间，1.2-5.1）。根据PD-L1 TPS定义的所有亚组均观察到ORR的改善：在PD-L1 TPS<1%的患者中，信迪利单抗组的ORR为38.8%（95%CI，28.4-50.0），安慰剂组为20.5%（95%CI，9.8-35.3）；PD-L1 TPS 1-49%，43.2%（95%CI，31.8-55.3）vs. 23.1%（95%CI，9.0-43.7）；PD-L1 TPS≥50%，68.2%（95%CI，58.5-76.9）vs. 39.3%（95%CI 27.1-52.7）。

安全性方面，信迪利单抗联合用药耐受性良好，因AEs而停药（6%）和死亡（2.3%）的频率较低。本研究观察到的AEs曲线与之前报道的信迪利单抗、培美曲塞和铂类的安全性曲线一致，未发现新的安全信号。贫血、中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少是两组中最常见的AEs，这些都是预期的与培美曲塞和铂类相关的AEs，在本研究是可控的，不会导致死亡或终止治疗。

信迪利单抗组164例（61.7%）和安慰剂组77例（58.8%）发生≥3级AEs。AEs导致任何试验药物的停药发生在信迪利单抗组的16名患者（6.0%）和安慰剂组的11名（8.4%）患者中。

讨论

这项III期试验的结果显示，与单纯化疗相比，在标准化疗中加用信迪利单抗可显著延长中位PFS 3.9个月（8.9个月 vs 5.0个月），且有较高的缓解率。

在该研究中观察到的无进展生存获益（HR:0.482）与KEYNOTE-189研究结果（HR:0.52）相当。此外，在PD-L1 TPS的所有亚组中，均观察到PD-L1的表达水平与信迪利单抗组用药相关的无进展生存获益的趋势（PD-L1 TPS<1%的HR为 0.664；PD-L1 TPS1-49%的HR为 0.503；PD-L1 TPS≥ 50%的HR 为0.310）。这些发现也与KEYNOTE-189研究的结果一致（PD-L1 TPS<1%的HR 为0.75；PD-L1 TPS 1-49%的HR为 0.55；PD-L1 TPS≥ 50%的HR为0.36）。值得注意的是，TPS＜1%的患者的无进展生存获益在统计学上并不显著，因为ORIENT-11研究未能检测到亚组间的显著差异。

脑转移是NSCLC预后较差的因素。然而，KEYNOTE-189研究表明，虽然脑转移患者的预后比无脑转移的患者差，但帕博利珠单抗联合化疗的治疗效果是持续的（HR：0.42）。在本研究中，免疫联合用药组脑转移瘤患者的PFS比安慰剂联合组长（HR:0.578）。然而，HR上边界超过1（0.283-1.180），这可能是由于样本量相对较小。因此，联合应用信迪利单抗治疗脑转移瘤的益处需在更大的人群中进一步证实。

数据截止时，两组均未达到中位OS，初步结果令人鼓舞：与单纯化疗相比，信迪利单抗联合培美曲塞和铂类可降低39.1%的死亡风险。为了评估与联合治疗相关的总体生存获益，长期随访是绝对必要的。

该研究的局限性一个是随访时间短，缺少了12个月和24个月无进展生存率数据。此外，在数据截止时，总体生存事件的数量也不够成熟，不足以支持全面评估。然而，鉴于初步分析的结果令人满意，预计在后续较长的时间内，在信迪利单抗组中观察到的获益将得以维持。该研究的另一个局限性是缺乏对预测性生物标志物的全面分析，如肿瘤突变负荷和STK-11突变，但这项工作正在进行中，并将在不久的将来报告。

结论

综上所述，对既往未经治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC中国患者，在培美曲塞和铂类药物的标准化疗中加入信迪利单抗，可显著延长PFS，且安全性良好。因此，联合方案可以为这类患者提供一种新的治疗选择。

2020 Presidential Symposium回顾

参考文献：

Yunpeng Yang, Zhehai Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab plus pemetrexed and platinum as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer: a randomized, double-blind, phase 3 study (ORIENT-11)[published online ahead of print,25 July 2020 ]. Journal of Thoracic Oncology . j.jtho.2020.07.014 

本文来源： 吉因加在线

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